Moderní enzymoterapie chronické pankreatitidy s převládajícím syndromem bolesti
Články publikované v časopise, Ošetřující lékař, únor 2009, č. 2, T. N. Popova, kandidát lékařských věd
E. A. Dzhanashiya, kandidát lékařských věd
A. F. Loginov, kandidát lékařských věd, docent
A. V. Kalinin, doktor lékařských věd, profesor
GVKG im. N. N. Burdenko, Státní institut vojenského vzdělávání Ministerstva obrany Ruské federace, Moskva
Vysoký socioekonomický význam problematiky chronické pankreatitidy (CP) je spojen s její vysokou prevalencí, celosvětovým nárůstem nemocnosti a zvýšeným výskytem dočasné invalidity a invalidity pacientů. V posledních desetiletích chronická pankreatitida ve vyspělých zemích výrazně „omládla“: průměrný věk od okamžiku diagnózy se snížil z 50 na 39 let. Tento trend je spojen se zhoršováním ekologické situace, zvýšenou konzumací alkoholu včetně nekvalitního a změnami ve stravování. Mezi postiženými se podíl žen zvýšil o 30 % a primární invalidita pacientů dosahuje 15 % [1, 2, 4].
Nejdůležitější klinické a sociální rysy CP jsou následující: progresivní průběh s postupným nárůstem exokrinní insuficience, perzistence bolesti a dyspeptického syndromu, nutnost držet dietu, stálý, až celoživotní příjem enzymových preparátů [2, 5].
Vedoucími příznaky v klinickém obrazu CP jsou bolesti a známky nedostatečnosti vylučovací funkce pankreatu (P) – průjem, polyfekálie, steatorea, hubnutí. Syndrom exokrinní pankreatické insuficience vzniká postupně v důsledku snížení počtu vylučovacích žlázových struktur parenchymu žlázy v důsledku její atrofie, fibrózy nebo narušení odtoku pankreatické sekrece z vylučovacích cest pankreatu. Klinické projevy poruchy exokrinní funkce pankreatu patří k relativně pozdním symptomům CP [1, 4].
Hlavní indikací pro použití enzymatických prostředků u chronické pankreatitidy je stav zhoršeného trávení a vstřebávání živin – maldigesce a malabsorpční syndrom.
Ze všech příznaků chronické pankreatitidy je nejobtížněji odstranitelná bolest, která často vede k invaliditě pacienta a častým opakovaným hospitalizacím. Vývoj bolestivého syndromu během exacerbací onemocnění je spojen se zvýšením tlaku v pankreatických vývodech. Pankreatické enzymy se také používají k úlevě od bolesti při exacerbaci CP [1, 3]. Jejich analgetický účinek je dán tím, že vstupem pankreatických enzymů, především trypsinu, do duodena dochází k destrukci regulačních proteinů – sekretinu a peptidů uvolňujících cholecystokinin. Destrukce těchto proteinů exogenními enzymy zastavuje uvolňování odpovídajících hormonů a snižuje pankreatickou sekreci, což snižuje tlak v kanálcích a parenchymu pankreatu a zmírňuje bolest.
V posledním desetiletí se v léčbě exacerbací CP mnohem více uplatňují enzymatické preparáty, které poskytují nejen kompenzaci zhoršeného trávení, ale také úlevu od klinických projevů onemocnění, především bolestivého syndromu, což ve svém důsledku přispívá ke zlepšení kvality života pacientů [1, 4, 5, 6].
Všechny enzymové přípravky dostupné v lékárnách lze rozdělit do tří skupin:
- Hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti použití mikrogranulovaného pankreatinu v kapslích Micrasim® 10 000 U u pacientů s diagnózou CP provázené syndromem bolesti.
- Srovnávací analýza účinnosti terapie lékem Micrasim® 10 000 U a Pancreatin v tabletách 0,25 mg (10 000 U lipázy).
Studovat design
Studie zahrnovala fázi screeningu, která byla prováděna během období randomizace (1-2 dny před první dávkou studovaného léčiva), aby se určilo, zda pacient splnil kritéria pro zařazení/vyloučení.
Po náhodném rozdělení pacientů do skupin jim byl předepsán lék na dva týdny podle dávkování doporučeného výrobcem: Micrasim 10 000 IU, 2 kapsle 3x denně, pankreatinové tablety, 4 tablety 3x denně.
Během období randomizace a 14. den léčby podstoupili všichni pacienti klinické a biochemické krevní testy, obecný rozbor moči a rozbor stolice (koprogram). Během hospitalizace a před propuštěním z nemocnice byla provedena antropometrická měření (výška, váha, Queteletův index). Denně byl zjišťován systolický a diastolický krevní tlak, puls a prohmatáno břicho. Byla stanovena frekvence stolice a přítomnost a/nebo nepřítomnost plynatosti. Během prvních dnů pobytu v nemocnici všichni pacienti podstoupili ultrazvukové vyšetření slinivky břišní.
Rozsah vyšetření pacientů před a během studie je uveden v tabulce. 1.
Tabulka 1. Objem vyšetření pacienta
| Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření, včetně výšky a hmotnosti | |
| Známky života | Systolický a diastolický krevní tlak, srdeční frekvence |
| Klinický krevní test a obecný rozbor moči | Kompletní krevní obraz (hemoglobin, hematokrit, leukocyty včetně vzorce leukocytů, krevní destičky, ESR), diastáza moči |
| Biochemické krevní testy | Aminotransferázy (ALT, AST), bilirubin, glukóza, C-reaktivní protein, celkový protein, kreatinin, elektrolyty (K+, Na+), diastáza |
| Fekální analýza | Barva, konzistence, okultní krev, steatorea, kreace, škrob |
| Ultrazvuk slinivky břišní | Echostruktura parenchymu, obrysy žlázy, velikost žlázy, echodensita parenchymu |
Kritéria pro zařazení pacienta:
| Pozorovací skupina | Číslo | Průměrný věk |
| Hlavní skupina A | 30 | 37,5 4,42 ± |
| Kontrolní skupina B | 20 | 39,1 2,15 ± |
| Klinické příznaky | Body | popis | |||
| Bolest břicha (útoky) | 1 | Ne | |||
| 2 | Krátké, vyvolané jídlem, odezní samy | 3 | Dlouhodobě (více než půl hodiny), ulevuje farmakoterapií | 4 | Dlouhotrvající a silný, těžko napravitelný |
| Konzistence stolice | 1 | Zdobené, husté | |||
| 2 | Neformovaný, kašovitý | 3 | Kapalný | 4 | Vodnaté nebo obsahující patologické nečistoty |
| Frekvence stolice | 1 | 1-2 krát denně | |||
| 2 | 3-4 krát denně | 3 | 5 a vícekrát denně | 4 | Méně než 2x týdně |
Byla porovnána data z úvodního (1. den), středního (7. den) a závěrečného (14. den) klinického a laboratorního vyšetření. Na konci studie lékař vyhodnotil klinickou účinnost léku podle následujících kritérií:
Vzhledem k tomu, že hodnocení znaku v bodech patří do řádové škály, bylo statistické zpracování experimentálních dat získaných během studie provedeno pomocí neparametrických statistických metod. K celkovému posouzení posunu studovaných charakteristik byla použita neparametrická analýza rozptylu (Friedmanovo kritérium, závislé vzorky). V případě zjištění statisticky významných rozdílů byl použit Wilcoxonův test (s transformací do Z-testu) pro párové vzorky. K posouzení vztahů byl použit Spearmanův koeficient pořadové korelace. Spolehlivost identifikace rozdílů v úrovni studované charakteristiky byla hodnocena pomocí Mann-Whitneyho kritéria a Fisherova kritéria. Funkce byla popsána mediánem (Me), kvartily (25 % a 75 %) a doplněna její průměrnou hodnotou. Statistické zpracování bylo provedeno pomocí programu „Statistika“ s přesným uvedením hladiny významnosti (s přihlédnutím k tomu, že u malých vzorků je 5 % (p ≤ 0,05) nejnižší statisticky významná hladina, postačuje 1 % (p ≤ 0,01) a nejvyšší je 0,1 % (p ≤ 0,001). Použité metody statistického zpracování pro malé vzorky umožnily formulovat konečné závěry. Výsledky výzkumu
V obou skupinách nebyly zaznamenány žádné případy nežádoucích účinků při užívání léků.
Dynamika stížností pacientů a hodnocení účinnosti léčby přípravkem Micrasim® 10 000 U v hlavní skupině A.
Závažnost symptomů v hlavní skupině před léčbou a 14. den je znázorněna na Obr. 1, 2.
Obr. 1. Závažnost příznaků před léčbou přípravkem Micrasim® 10 000 IU 
Obr. 2. Závažnost symptomů 14. den léčby přípravkem Micrasim® 10 000 U Micrasim® 10 000 U účinně a statisticky významně ovlivnila všechny uvažované příznaky CP (bolest břicha, počet stolic, konzistence stolice). 7. i 14. den byla změna symptomů směrem ke zlepšení ve srovnání s předchozím obdobím významná a byla zaznamenána u všech 30 pacientů ve skupině. Během léčby přípravkem Micrasim® 10 000 U byly zničeny patogenetické vztahy mezi příznaky. Pozitivní změna celkové symptomatologie již 7. den léčby přípravkem Micrasim® 10 000 U byla signifikantně významná (Wilcoxonův test, z = 3,5, p = 0,0034). Procento pacientů s hodnocením „významný účinek“ 14. den léčby bylo vyšší než procento pacientů se stejným hodnocením 7. den (77 % versus 34 %, p = 0,0016, Fisherův test 2×2) (obr. 3). 
Obr. 3. Celkové hodnocení účinnosti terapie přípravkem Micrasim® 10 000 IU 7. a 14. den Dynamika stížností pacientů a hodnocení účinnosti léčby tabletami Pancreatin 0,25 mg (10 000 U) v kontrolní skupině B. Závažnost symptomů ve skupině B před léčbou a 14. den léčby je znázorněna na Obr. 4, 5. 
Obr. 4. Závažnost příznaků před léčbou pankreatinovými tabletami 
Obr. 5. Závažnost příznaků 14. den léčby pankreatinovými tabletami Pancreatinové tablety při léčbě 7. den statisticky významně ovlivnily všechny uvažované příznaky CP (bolesti břicha, počet stolic, konzistence stolice). Nicméně 14. den léčby oproti 7. dni měl Pancreatin v tabletách významný vliv pouze na syndrom bolesti. Procento pacientů s hodnocením „významný účinek“ 14. den léčby nepřesáhlo procento pacientů se stejným hodnocením 7. den (10 % versus 5 %, p = 1, Fisherův 2×2 test) a 10 % pacientů nezaznamenalo vůbec žádný efekt léčby (obr. 6). 
Obr. 6. Celkové hodnocení účinnosti léčby pankreatinem tabletami 7. a 14. den Srovnávací analýza účinnosti léčby mikrogranulovaným pankreatinem v kapslích Micrasim® 10 000 U a Pancreatin v tabletách 0,25 mg (10 000 U) u pacientů s CP.Při hodnocení výsledků je vhodné vzít v úvahu, že denní dávka Pancreatinu v tabletách 0,25 mg (10 000 IU pro lipázu) (4 tablety 3krát denně) byla 2krát vyšší než denní dávka přípravku Micrasim® 10 000 IU (2 kapsle 3krát denně). Srovnávací analýza dat ukázala, že přípravek Micrasim® 10 000 U měl výraznější (statisticky významný) účinek na snížení bolesti břicha (obr. 7).
Obr. 7. Závažnost záchvatů bolesti břicha, % pacientů Micrasim® 10 000 IU měl výraznější (statisticky významný) vliv na normalizaci stolice: snížení stolice, normalizace konzistence stolice (obr. 8, 9). 
Obr. 8. Frekvence stolice, % pacientů 
Obr. 9. Konzistence stolice, % pacientů Při porovnání výsledků studie v obou skupinách bylo zjištěno, že celková účinnost terapie ve skupině A (na pozadí léčby Micrasim® 10 000 U) byla významně (p < 0,05) vyšší než ve skupině B (na pozadí léčby Pancreatinem v tabletách) jak 7. den léčby, tak 14. den léčby. 14. den léčby přípravkem Micrasim® 10 000 U byl dobrý a výrazný účinek terapie zaznamenán v 97 % případů (20 % a 77 % pacientů). Ve skupině B zaznamenalo 14. den léčby tabletami Pancreatin pouze 10 % pacientů významný účinek léčby. Navíc 10 % pacientů ve skupině B nevykazovalo žádný účinek terapie (obr. 10). 
Obr. 10. Celková účinnost terapie, závažnost účinku, % pacientů Závěry1. Studie odhalila vysokou (významnou) terapeutickou účinnost přípravku Micrasim® 10 000 U u pacientů s chronickou pankreatitidou a syndromem bolesti. Pozitivní efekt terapie byl zaznamenán u 100 % pacientů, v 77 % případů byl charakterizován jako „výrazný“.
2. Lék Mikrazim® 10 000 IU měl aktivnější (statisticky významný) účinek na snížení bolestí břicha a normalizaci stolice (snížení pohybu střev, normalizace konzistence stolice) ve srovnání s Pancreatinem v tabletách, a to jak 7. den, tak 14. den léčby CP.
3. Studie prokázala dobrou snášenlivost léku Micrasim® 10 000 IU. Nebyly zaznamenány žádné případy nežádoucích účinků.
4. Lék Micrasim® 10 000 U lze doporučit k léčbě pacientů s chronickou pankreatitidou s bolestivým syndromem jako účinný lék s dobrou snášenlivostí.
5. Dostupné náklady na Micrasim® nám umožňují předepisovat vysoce kvalitní a moderní léčbu velkému počtu pacientů, a to i v rámci programu DLO. To je důležitý faktor při výběru léku pro jakoukoli dobu podávání. Literatura
1. Gastroenterologie a hepatologie: diagnostika a léčba/ed. A. V. Kalinina a A. I. Khazanova. M.: Mikloš; 2007. 602 s.
2. Grinevich V. B., Bogdanov I. V., Sablin O. A. Klinické a farmakoekonomické aspekty polyenzymové substituční terapie // Klin. Perspektivy gastroenterologie, hepatologie. 2004. č. 2. S. 16-23.
3. Korotko G. F. Sekrece slinivky břišní. M.: “Triada-X”, 2002. 224 s.
4. Stručný průvodce gastroenterologií/ed. T. Ivashkina, F. I. Komarová, S. I. Rapoport. M.: OOO Izdat. Dům “M-Vesti”, 2001. 458 s.
5. Loginov A. F. Enzymová substituční terapie pankreatické insuficience a poruch trávení dutin // Farmateka, 2005, č. 1. – S. 29-35.
6. Okhlobystin A. V., Buklis E. R. Digestive enzymes in gastroenterology // Consilium medicum, 2003, sv. 5, č. 6, s. 322-327.
Pankreatitida vyvolaná léky – zánět slinivky břišní způsobený užíváním některých léků. Může být způsobeno užíváním farmaceutických léků různých skupin: steroidy, antibiotika, inhibitory protonové pumpy, antihypertenziva, statiny a další. Hlavními příznaky jsou bolest a dyspeptické příznaky. V diagnostice je důležité podrobné posouzení údajů o anamnéze, laboratorních a instrumentálních metod výzkumu: ultrazvuk pankreatu, CT, MRI orgánů břicha. Léčba zahrnuje vysazení léku, který onemocnění způsobil, úlevu od bolesti, detoxikaci a potlačení enzymatické aktivity pankreatu.
- Příčiny
- Příznaky pankreatitidy vyvolané léky
- diagnostika
- Léčba pankreatitidy vyvolané léky
- Prognóza a prevence
- Ceny za ošetření
Přehled
Léková pankreatitida je poměrně vzácná nozologická forma, její frekvence je asi 3 % všech případů akutní pankreatitidy. Toto onemocnění se vyskytuje poněkud častěji u zástupců rizikových skupin: dětských pacientů a pacientů infikovaných HIV. Navzdory skutečnosti, že první případ pankreatitidy vyvolané léky byl popsán již v 1950. letech XNUMX. století, problém zůstává aktuální. Každý rok se rozšiřuje seznam farmakologických léků, které mohou způsobit poškození slinivky břišní. Zároveň je poměrně obtížné posoudit schopnost léku vyvolat lékem indukovanou pankreatitidu: některé léky mají dostatečnou důkazní základnu, zatímco jiné mají pouze izolované informace založené na názoru lékaře o absenci jiné etiologie pankreatitidy. choroba.
S nahromaděním důkazů byla vyvinuta klasifikace léků podle jejich schopnosti způsobit poškození slinivky břišní. Tato klasifikace bere v úvahu 4 kritéria: pankreatitida vzniklá během léčby tímto lékem; neexistuje žádný důkaz o vlivu jiných pravděpodobných etiologických faktorů; příznaky onemocnění zmizely po vysazení léku; při opětovném podání se patologie opakovala.
Pankreatitida vyvolaná léky
Příčiny
Mezi léky významně související s rozvojem polékové pankreatitidy patří: antimikrobiální léky (ceftriaxon, ampicilin, tetracyklin, rifampicin, erythromycin, isoniazid, nitrofurantoin, metronidazol); antivirotika používaná k léčbě HIV (nelfinavir, didanosin); diuretika (chlorothiazid, hydrochlorothiazid, furosemid); léky používané při léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu (ranitidin, cimetidin, omeprazol, oktreotid), kardiovaskulárního systému (kaptopril, enalapril, amiodaron, losartan); imunosupresiva/cytostatika (cytosin, arabinosid, ifosfamid, dexamethason, paklitaxel, takrolimus); další běžně předepisovaná léčiva (prednisolon, dexamethason, kodein, simvastatin, pravastatin, paracytomol, estrogeny, ergotamin, danazol, indometacin).
Patogeneze lékem indukované pankreatitidy nebyla plně prostudována. Je extrémně vzácné, že se onemocnění rozvine se zjevným předávkováním léku. Existují teorie o imunosupresivních, osmotických, cytotoxických a metabolických účincích léků, trombóze pankreatických cév při užívání některých léků. Ve většině případů se pankreatitida vyvolaná léky vyskytuje v důsledku idiosynkrazie, což znamená vývoj vedlejších účinků při použití léku ve standardních dávkách. Tento typ nežádoucí reakce není závislý na dávce a je nepředvídatelný.
Příznaky poškození pankreatu se mohou vyvinout opožděně, dokonce i po vysazení léku, což je spojeno s akumulací toxických metabolitů. Některé léky způsobují pankreatitidu vyvolanou léky i měsíce po vysazení (například pentamidin, azathioprin), jiné – dokonce i po jednorázové dávce.
Příznaky pankreatitidy vyvolané léky
Pankreatitida vyvolaná léky je téměř vždy akutní a její průběh se může lišit od mírného až po extrémně závažný. Ve většině případů se onemocnění vyskytuje jako akutní edematózní pankreatitida, ve vzácných případech se vyvine nekrotizující hemoragická forma, která může být smrtelná.
Klinický obraz polékové pankreatitidy připomíná typický akutní zánět slinivky břišní. Nejcharakterističtějším příznakem je bolest v epigastriu a hypochondriu. Bolestivý syndrom může mít různou intenzitu – od středně silných bolestivých pocitů až po nesnesitelnou provázanou bolest, při které pacient zaujímá nucenou polohu (to je typické pro nekrotizující formu pankreatitidy vyvolané léky). Typické jsou i dyspeptické příznaky: nevolnost, zvracení, průjem. Možné závratě a těžká celková slabost.
diagnostika
Diagnostika pankreatitidy vyvolané léky je velmi obtížná. To je způsobeno skutečností, že mnoho léků může způsobit poškození slinivky břišní, doba mezi užitím léku a vývojem klinického obrazu se výrazně liší a neexistují žádné příznaky charakteristické pro toto konkrétní onemocnění, které by byly detekovány laboratorními a instrumentálními technikami. . Při diagnostice je velmi důležitá konzultace s gastroenterologem, důkladný pohovor s pacientem, pozornost lékaře k této patologii a identifikace informací v anamnéze o užívání léků, které by potenciálně mohly tuto patologii způsobit.
Je velmi důležité vyloučit jinou příčinu pankreatitidy, především poškození alkoholem a cholelitiázu. Na pozadí zánětu slinivky břišní jakékoli etiologie při užívání léku, který vyvolává poškození lékem, je však lékem indukovaná pankreatitida docela možná, ale příznaky jsou nejčastěji spojeny s „obvyklými“ etiologickými faktory. Navíc bez zastavení léku se průběh onemocnění stává těžkým a odolným vůči silné terapii.
Mezi možné biochemické markery lékem indukované pankreatitidy patří hladina C-reaktivního proteinu. Při této patologii se CRP zvyšuje v mnohem menší míře než u akutního zánětu pankreatu jiné etiologie, proto lze u všech pacientů s pankreatitidou neznámého původu s mírně zvýšenou hladinou CRP předpokládat lékovou etiologii onemocnění. Aby se vyloučila autoimunitní příčina, stanoví se hladina IgG4, která by měla být normální. Při obecném krevním testu na pankreatitidu vyvolanou léky je detekována leukocytóza a zvýšení ESR, v biochemických krevních testech – zvýšení krevní amylázy, G-GTP, LDH a případně zvýšení hladiny glukózy v krvi.
Instrumentální výzkumné metody, které se provádějí při podezření na medikamentózní pankreatitidu, odhalují zánět slinivky břišní, ale nejsou zde žádné známky typické pro lékovou etiologii. Ultrazvuk pankreatu umožňuje určit zvětšení orgánu a změny echogenity parenchymu. Pro podrobné posouzení stavu slinivky břišní a sousedních orgánů se provádí CT, MRI a MSCT orgánů břicha.
Léčba pankreatitidy vyvolané léky
Léčba pacientů s medikamentózní pankreatitidou může být v závislosti na závažnosti onemocnění prováděna na oddělení gastroenterologie nebo intenzivní péče. Musí být předepsána dieta (první den úplné hladovění s postupným přechodem na tabulku č. 5). Hlavní věcí při léčbě tohoto onemocnění je zrušení léku, který způsobil poškození slinivky břišní.
Konzervativní terapie spočívá v užívání léků proti bolesti a detoxikaci. K prevenci infekčních komplikací jsou předepsána antibiotika. Podávají se také spazmolytika, směs glukóza-novokain, užívají se antihistaminika. Infuzní roztoky s inhibitory proteázy (aprotinin) se podávají intravenózně.
U hemoragické formy pankreatitidy vyvolané léky se pro úlevu od bolesti podává promedol. V případě masivní pankreatogenní toxémie se používají metody mimotělní hemokorekce. Pokud je konzervativní terapie u nekroticko-hemoragické léky indukované pankreatitidy neúčinná, přistupuje se k chirurgické léčbě, která spočívá v otevření pouzdra pankreatu, drenáži žlázy a odstranění oblastí nekrotického parenchymu (nekrektomie). Ve vzácných případech se provádí částečná resekce slinivky nebo její úplné odstranění.
Prognóza a prevence
Prognóza pankreatitidy vyvolané léky závisí na závažnosti onemocnění. Ve většině případů se patologie vyskytuje v benigní formě a dobře reaguje na terapii po vysazení léku. U nekroticko-hemoragické formy je však úmrtnost vysoká – asi 70 %. Kontrola farmakoterapie je velmi důležitá v případě užívání léků, které jsou potenciálně nebezpečné z hlediska poškození slinivky břišní.
Pro toto onemocnění neexistuje žádná specifická prevence. Samostatné podávání léků je přísně zakázáno, zejména u těch skupin, které mohou způsobit lékem indukovanou pankreatitidu.
